En 1351, Étienne d'Albon vend à Dalmais d'Anzié le domaine dit de la Crote (Crota). Dans les nommées de 1446, la maison appelée "Cave" à l'angle de la rue Mercière et de la rue de la Monnaie dépend de l'abbaye d'Ainay. Le 26 juin 1493, le tènement de la cave d'Ainay comprend une maison haute et basse. En 1528 s'y trouvent "deux corps de maisons basses vieilles".
Le 5 janvier 1542, l'abbé d'Ainay vend la cave d'Ainay à Hugues de la Porte, sieur de Bertha.
Dans les nommées de 1551 est stipulé qu'Hugues de la Porte a une grande maison bâtie à neuf, et Madeleine Taillemont une grande maison bâtie. C'est de cette époque que date l'escalier tournant à retours d'une seule volée de plan semi-circulaire. Ce modèle est très répandu à Lyon dans la 2e moitié du XVIe siècle (le Vieil hostel de ville 3 rue de la Fromagerie, immeuble 9 rue du Major-Martin, dans le 1er arrondissement). L'entrée de l'ancien hôtel de ville de Villefranche-sur-Saône sur la rue Nationale et le puits de la maison du Chamarier à Lyon (5e, rue Saint-Jean) sont ornés d'une agrafe au feuillage stylisé très proche de l'agrafe de l'hôtel construit par Hugues de la Porte sur l'arcade la plus à gauche de la rue Mercière.
Horace Cardon devient propriétaire de l'hôtel particulier en 1622, "beau et solide immeuble occupé naguère par les libraires imprimeurs La Porte" (cf Vingtrinier p. 313).
Le 2 octobre 1671, "dame Cardon" obtient la permission de placer l'enseigne La Perruque Dauphine rue de la Monnaie. C'est peut-être à cette occasion qu'est posée l'une des deux impostes en fer forgé (l'une située rue Mercière portant le monogramme composé des lettres DC entrelacées, l'autre rue de la Monnaie) ; assez proches, les fers de ces deux impostes ne sont cependant pas traités de la même manière et quelques décennies les séparent peut-être.
Le 31 décembre 1675, Laurent Cardon, écuyer seigneur de la Feuillade ci-devant capitaine au régiment royal, entre en possession du bâtiment.
Le 12 mai 1735, c'est Jacques-Gaspard de Cardon, chevalier, seigneur baron de Sandrans, qui est propriétaire de la grande maison anciennement appelée "la Crotte et depuis la Cave d’Enay" à l’angle des rues Mercière et de la Monnaie, comptant 3 étages, 3 arcs de boutique sur la rue Mercière, cave, puits, cour, galerie.
Vers 1762, des aménagements intérieurs et extérieurs sont prévus et pour certains réalisés par François Durand, conseiller du roi, notaire à Lyon, acquéreur de l'immeuble, et par Degérando, architecte (AD Rhône, fonds du château de la Guerrière).
En 1814, le contrôleur des contributions impose Claude Cognat, bossetier, Dominique Anghena, marchand de dentelle, Jean Maintignieux, marchand papetier, François Guyot, marchand libraire, François Gardon, coffretier, Auguste Petit, perruquier, femme Pin, revendeuse de meubles, Jean-Marie Janot, luthier à façon, et Philippe Rémy, miroitier à façon, qui exercent là leur activité.
En 1836, la "maison" et la cour sont encore adressées au 44 Grande rue Mercière. La largeur sur la rue est de 14 m 60. Le bâtiment sur rue compte au rez-de-chaussée 7 boutiques dont 3 sur la rue Mercière et 4 sur la rue "Petit-David" (actuellement rue de la Monnaie), au premier étage 9 chambres d'ouvriers dont 4 sur la rue "Petit-David", au deuxième étage 6 chambres d'ouvriers dont 4 sur la rue "Petit-David", au troisième étage 8 chambres d'ouvriers dont 4 sur la rue "Petit-David", et au quatrième étage 3 petites chambres en mansarde. Le propriétaire bénéficie d'une réduction fiscale en raison de la dépréciation de son bien à la suite de l'ouverture de la rue Centrale (actuelle rue de Brest), rue qui connaît un grand succès.
Plus tard dans le XIXe siècle, l'édifice loge le magasin de bronzes pour églises "Moroder" au rez-de-chaussée, ainsi qu'une imprimerie. Au XXe siècle, la boutique située à droite de la porte est occupée par la Boucherie bourbonnaise. Les Layettes et Confection pour enfants Thomas Boisset sont également installées 68 rue Mercière (au premier étage ?).
En 1943, Madame Fayard de Mille, habitant rue du Bon Pasteur à Aix-en-Provence est propriétaire du bâtiment.
L'arrêté préfectoral du 13 décembre 1976 fixe un périmètre de rénovation urbaine comprenant l'îlot 24 du quartier Mercière-Saint-Antoine zone sud : tous les bâtiments s'y trouvant sont destinés à être démolis.
Le 26 mars 1981, l'hôtel est inscrit à l'inventaire supplémentaire des Monuments historiques. En 1985, l'architecte des Bâtiments de France donne son accord pour la réalisation d'urgence de contreforts définitifs en béton sur le pignon sud à l'angle de la rue Mercière, l'hôtel ayant été très affaibli par les démolitions des immeubles mitoyens et par l'état d'abandon du chantier. Le 9 décembre 1985, l'hôtel Horace Cardon ayant été la résidence de grands imprimeurs lyonnais (de la fin du XVIe au XIXe siècles), est inaugurée une plaque commémorative en l'honneur de Fleury Mesplet, imprimeur, formé à Lyon dans l'atelier de son père ; il fut le premier maître imprimeur libraire de langue française au Canada : fixé à Montréal, il y fonda deux journaux, une académie et imprima une centaine d'ouvrages.
