La bulle papale de 1106 mentionne à Grignan une maison de charité, appelée l'Aumône. Etablie hors de l'agglomération près du cimetière, et tôt disparue, elle aurait été fondée par un des Adhémar, de la famille des seigneurs de Grignan, à son retour de Terre sainte et aurait précédé la construction de la chapelle Notre-Dame-de-Beaulieu. La fondation d'un hôpital intra-muros en 1444 est due au legs d'une maison que dame Alix Auriole, veuve de Bertrand de Vesc, avait fait aménager pour cet usage. Ce premier hôpital, situé dans l'étroite rue d'Or, fonctionna jusqu'à la fin du 16e siècle. Le linteau de sa porte d'entrée conserve un écu gravé des monogrammes du Christ et de la Vierge : IHS/AM. En 1588, le recteur et les consuls décident de déplacer l'hôpital devenu insuffisant et probablement insalubre pour le village. Ils achètent à Jean Faure une maison hors les murs, avec jardin attenant, près de la porte de la Croix Blanche, qu'ils transforment pour en faire le nouvel hôpital : l'hôtel-Dieu de la Croix entre en fonction le 1er novembre 1588. Au début du 17e siècle, le bâtiment comprenait deux petits corps reliés par une galerie. En 1630, le recteur en était Louis Gaucher de Castellane-Adhémar, comte de Grignan, dont le fils François fit édifier à l'hôtel-Dieu une chapelle dédiée à saint Roch. L'établissement, qui recevait beaucoup de dons et legs, surtout de la part du seigneur et du chapitre, disposait d'importants revenus. En 1676, une réforme s'opère : un bureau y est créé, l'édifice est réaménagé et le mobilier renouvelé. Un grand bienfaiteur de l'hôtel-Dieu, le marquis du Muy, devenu comte de Grignan en 1759, y établit deux soeurs hospitalières. Au 19e siècle, l'hôtel-Dieu, appelé l'hôpital ou l'hospice, prend un nouvel essor sous l'administration du maire François Auguste Ducros, soucieux du bien public et actif bâtisseur. Les travaux d'adduction d'eau et de sa distribution à la ville, entrepris en 1840, font bénéficier l'hôpital d'une fontaine et d'un lavoir en 1842. En 1844, le maire décide de construire, au dessus d'une remise attenante à l'hospice, une salle d'asile, ouverte en 1847, et un réfectoire. Puis ce projet s'étend à la construction d'un pensionnat de jeunes filles dépendant de l'école des filles, et de 1847 à 1852, le bâtiment est complètement remanié et agrandi. La comparaison des plans cadastraux napoléonien et actuel montre les transformations : au sud-est, à la place d'une cour et annexe, un grand corps est bâti pour les locaux scolaires, au centre, un corps parallèle à la rue est démoli, faisant place à une cour plus grande, et le corps principal de l'hôpital, à l'angle nord-ouest, voit sa façade avancée, alignée au niveau du bâtiment neuf. Ces travaux sont datés et signés sur une pierre encastrée dans cette nouvelle façade : Ducros Maire 1852. Quelques marques du bâtiment antérieur subsistent dans l'élévation postérieure du corps central. L'hôpital, auquel sont attachées deux soeurs du Saint-Sacrement, est complètement séparé de l'établissement scolaire où quatre religieuses, dirigées par une supérieure, dispensent l'enseignement. En 1899, la municipalité décide de récupérer les locaux de l'hôpital pour l'école de filles, alors laïcisée, et d'en construire un nouveau plus moderne, à l'entrée ouest de l'agglomération (maison de retraite actuelle). Trois classes de filles sont aménagées dans l'hôpital, ainsi que le logement des institutrices. L'école prend fin avec la nouvelle affectation de l'édifice, projetée en 1929 ; le bureau de poste y est transféré en 1930, après des travaux effectués par Durand, architecte. L'ancienne chapelle Saint-Roch est transformée en central téléphonique. La rénovation touche probablement aussi le corps central en retrait sur la cour (balustrades en ciment). Ce corps et l'aile droite (ancienne salle d'asile et pensionnat) ont accueilli plus tard la Maison des Associations ; la bibliothèque municipale en occupe une partie depuis 1980.