Un oppidum de l'Age du Fer, suivi d'un site fortifié à la fin l'Antiquité, seraient à l'origine de l'occupation du lieu. Durant le Haut Moyen Age (fin du 10e siècle ?), une motte fortifiée est bâtie à l'emplacement du château actuel. A partir du 12e siècle, la présence du château fort cristallise un regroupement des habitants à Grignan. Une première enceinte resserrée en couronne au pied du site rocheux protège le bourg castral primitif. Dans la seconde moitié du 13e siècle, la construction d'une nouvelle enceinte, englobant le bailliage et munie de sept portes, agrandit considérablement vers le nord le village intra-muros ; l'église paroissiale Saint-Jean-Baptiste s'élevait près de la porte Saint-Jean. Au 16e siècle, Louis Adhémar, seigneur de Grignan, qui reçoit le roi François 1er en 1533, donne au village une physionomie nouvelle. Ce grand bâtisseur poursuit la modernisation du château et fait édifier sous sa terrasse la collégiale Saint-Sauveur ; l'église Saint-Jean-Baptiste est alors abandonnée. Mais surtout, il sort Grignan de son site contraignant en créant les faubourgs (qu'il finance en partie), le jeu de mail en 1550 et la promenade qui l'accompagne (foirail) ; le village se développe en dehors de ses murs : la halle aux grains est construite en 1553, au départ du Grand Faubourg, près de la porte du Tricot, sur laquelle sera élevé le beffroi (1600), l'hôpital est transféré hors les murs. Au 17e siècle, la façade de la collégiale est restaurée, et le château, à nouveau embelli (façade dite des Prélats), reçoit les fréquentes visites de la marquise de Sévigné, où elle décède en 1696. A la fin du 17e siècle, puis au cours du 18e, les faubourgs sont rénovés, tel qu'en témoigne l'hôtel Flachaire de Roustan. A Grignan, où il existe un grenier à sel près du Jeu de Ballon (1714 ?) et un bureau de poste, se développent commerce et artisanat. En 1774, une tour de l'enceinte est rasée, amorçant la destruction des fortifications ; au début du 19e siècle, pour faciliter l'accès au village, trois portes de la ville sont démolies en 1833, puis celle du Grand Faubourg en 1845. L'urbanisme évolue sous le mandat du maire François-Auguste Ducros, qui établit des fontaines dans différents quartiers, construit le lavoir du Mail (1840), restaure et agrandit l'hôpital, fait de la Grande place un nouveau centre en édifiant, à l'emplacement de la halle aux grains (démolie en 1852), le nouvel hôtel de ville ; en 1857, il fait ériger une statue de la marquise de Sévigné sur la fontaine de cette place, appelée dès lors place Sévigné. Il crée également la place Castellane où un pont est construit sur la Chalerne. Ducros entreprend aussi la restauration des murs d'enceinte en mauvais état qui servent de mur de soutènement. Intra-muros, la place de la Glacière est agrandie, aménagée en 1873 et desservie par un escalier en 1893 ; en 1874, un escalier neuf construit contre l'enceinte relie la rue Sous-les-Remparts à la Grande rue. Au 19e et 20e siècles, l'économie prospère, et Grignan voit s'implanter diverses fabriques dans ses murs : filatures de soie, cartonnages. Au tout début du 20e siècle, un nouvel hôpital est bâti à l'extérieur du village. La ligne de tramway est inaugurée en 1907. En 1912 débute la restauration du château par sa nouvelle propriétaire. En 1955, la municipalité inaugure le musée Faure-Cabrol, Grande rue, qui présente les collections de Léopold Faure, ancien propriétaire du château. Le château, où est transféré le musée depuis 1979, est classé M.H. en 1993. La construction du lotissement des Artaudes en 1981 étend l'urbanisation vers l'ouest. En 1989, se crée l'association « Grignan, village fleuri », devenue en 1997 « Grignan, pierres et roses anciennes » qui se préoccupe du fleurissement de la ville, mais aussi de mobilier urbain. Le musée de la Typographie est ouvert dans l'ancienne école (ancien bailliage) en 1995. De grands travaux d'aménagement urbain ont été réalisés en 1999 par l'architecte Jean-Michel Wilmotte.