La rue a été ouverte en 1846 par Dieudonné Scohy et Jules Dulac, dans le cadre de leur opération de lotissement de l'ancienne propriété de la Thibaudière (clos Grillet). Elle jouait le rôle de rue latérale reliant la voie principale du lotissement (l'avenue de la Thibaudière) aux rues Montesquieu et Reinach, voies anciennes assurant la liaison du lotissement avec les quartiers voisins. Sa largeur était fixée à 10m. Le nom de "rue Saint-Jérôme" lui a vraisemblablement été attribué en honneur de l'ancien propriétaire du clos, Jérôme Grillet. En 1859, la rue est cédée gratuitement à la Ville de Lyon et intégrée à la voirie municipale. Les rapports préconisent initialement de la rebaptiser en réservant le choix d'un personnage méritant à l'autorité préfectorale, mais la dénomination n'a jamais été modifiée. Au sud de la rue des Trois-Pierres, la nouvelle rue rejoint la rue de Chambéry, ouverte pour sa part dans le cadre du lotissement du Prado à partir de 1842, sur la base du plan général d'alignement de la Guillotière. L'élargissement de la rue au-delà de la rue Reinach et son prolongement jusqu'à la voie de chemin de fer est poursuivi progressivement dans le dernier quart du 19e siècle. Dans le cadre du prolongement de l'avenue de Saxe, une placette triangulaire est aménagée à sa jonction avec la rue Saint-Jérôme en 1875 (cession des terrains d'une ancienne usine d'impression sur étoffes au 73 rue des Trois-Pierres). A cet emplacement, des fouilles archéologiques ont exhumé en 1973 un monument antique, le mausolée des Voconde Jucundius, témoignant de la proximité de la voie romaine.