C'est le 7 janvier 1637 que les recteurs de l'hôtel-Dieu prennent officiellement la décision de construire une nouvelle chapelle. Elle est bâtie de 1637 à 1655 à l'emplacement de l'ancien hôpital du XVe siècle par l'architecte Guillaume Ducellet (prix-fait du 14 juin 1637). Ce dernier meurt en 1641. Les travaux sont alors menés par les maître-maçons Claude Chana et Simon Le Rupt. La construction commence par le choeur. Celui-ci et les deux chapelles les plus proches sont concédées aux marchands drapiers par actes du 26 décembre 1639 et 9 février 1653. Hormis la façade, l'église est terminée à la fin de 1644. Elle est consacrée le 6 janvier 1645 sous le vocable de Notre-Dame de Pitié. L'élévation antérieure, d'abord prévue avec un portail à 3 portes, présente une porte unique sur la place de l'Hôpital ; en noyer, elle est due aux menuisiers Claude Delron et Pierre Coysevox et date de 1652. La façade a souvent été attribuée, sans preuve, au sculpteur Jacques Mimerel, auteur également de la Pietà en bas-relief - offerte par le recteur Godinot - qui ornait le tympan de 1654 jusqu'à la Révolution et remplacée en 1852 siècle par celle du sculpteur Fabisch. L'inscription "LE GRAND / HOSTEL DIEU" est gravée en 1649 par le sculpteur Louis Laliame sur une table située au-dessus du tympan. Les deux clochers sont achevés en 1655. Toutes sortes de travaux, parfois menus, parfois conséquents, sont effectués au cours du XIXe siècle. Les livres de dépenses des fonds ordinaires et extrordinaires des années 1828-1904 (AC Lyon, 1 MP 835-956) en témoignent. En 1833, le peintre-verrier Chanjat intervient dans la sacristie ; en 1840, il peint en bronze le portail de l'église. La même année, l'artisan Raymond achève le tabernacle des fonts baptismaux. En 1848, Morel oeuvre à la lanterne du clocher nord et fait des réparations dans la chapelle des reliquaires tandis que Pénelon et Mouraud interviennent à la façade de l'église. En 1849, Revol répare l'autel. En 1850 et 1851, S[?]auris et Cie fournissent et posent des vitraux de couleur et des croisées en fer. En 1851, Chaudet est l'auteur d'ouvrages en maçonnerie pour la tribune de l'orgue ; Vautrin, menuisier, y intervient en 1852 et l'achat de l'orgue est réglé à A. Zeiger. Cette année-là, Morel fait des réparations "aux pavillons de l'horloge". En 1853, il perçoit 842 fr pour des ouvrages en sculpture et plâtrerie à la tribune ; un certain Thomas est chargé d'enlever les terres des caveaux de l'église ; Delay pose deux bénitiers tandis que Duret en répare un. En 1854, Paillet répare des vitraux pour 1191 fr, l'année suivante Alozio remplace une partie des pierres de la rosace. En 1857 Lapierre est chargé du dallage de l'église. En 1859, le maçon Rochon intervient sur la toiture de l'église, gratte la façade, puis un certain Perrier effectue des réparations aux sculptures de la façade et le sculpteur Fabisch au fronton "au-dessus de la porte de l'église". En 1860-61, 12 800 fr sont versés à Rochon pour des travaux supplémentaires pour la restauration de l'église ; la veuve Mangavel fournit et pose une partie de la grille devant l'édifice. En 1855 des travaux importants de charpente sont effectués par I. Boulu, de menuiserie par Déloge, de peinture et décoration par Dénuelle, de sculpture par Aubert, de vitrerie, peinture sur verre et réparations de vitraux par Pagnon-Deschelettes. En 1867, Merklin et Schutze restaurent l´orgue et Audibert ou Audubert, le buffet d´orgue, Fabisch répare le maître-autel et son tabernacle, Melon s'occupe de la dorure de la chaire et Clavel de celle de la barrière de la chapelle, Pagnon et Deschelettes restaurent et fournissent des vitraux, Dénuelle fait des travaux de peinture et décoration. En 1881, I. Combe effectue des réparations aux stores tandis que l'organiste Merklin restaure les jeux de l'orgue. En 1882, Paquier Sarrasin est chargé de réparations aux vitraux de même qu'Aubriot en 1886. En 1894, Doublier effectue des travaux de charpente pour mise en place d´1 cloche. L'année suivante, les frères Taton démolissent la chapelle Saint-Joseph.