Construite à l'époque romane, probablement en majeure partie au début du 12e siècle, même si elle recèle des éléments du 11e siècle (certains chapiteaux), l'église a connu plusieurs remaniements. Des inscriptions peintes d'origine indéterminée, encore visibles à l'époque de Mérimée, attestaient d'une fondation en 575, de la fondation d'un chapitre en 1016 et d'une restauration en 1120. Au début du 13e siècle (vers 1200-1220 ?), les voûtes de la nef, probablement charpentées à l'origine, sont couvertes d'ogives ; aux 15e, 16e et 17e siècles, de nombreuses chapelles sont ouvertes sur les bas-côtés ; il en reste 6 aujourd'hui, en particulier la chapelle la plus orientale du collatéral nord, dite chapelle Ossandon ou chapelle des Morts - autrefois Saint-Maurice (patron des teinturiers) - fondée au début du 16e siècle ; la jouxtant côté ouest, la chapelle du Saint-Sacrement ou chapelle de la Vierge, qui porte la date de 1651 sur la clef de voûte, mais qui existait déjà à la fin du 16e siècle, car elle porte également une inscription de 1578 ; la chapelle de Notre-Dame de Pitié fondée vers 1520 ; la chapelle Saint-Joseph - autrefois Saint-Matthieu ou Notre-Dame de Grâce - fondée en 1611 ; la chapelle du Rosaire fondée à une date inconnue, avant 1633 ; la chapelle du Sacré-Coeur...). En 1578 (une inscription en atteste), des dégradations, qui semblent surtout concerner le mobilier, sont commises par les Huguenots entrés dans la ville.
Un clocher devait probablement surplomber la grande coupole octogonale sur trompes de la croisée du transept (comme il semble être représenté sur le dessin de Guillaume Revel en 1450) mais il a disparu à une époque indéterminée, et a été remplacé par un clocher côté nord.
En 1666, le pilier gauche, à l'entrée du choeur, se serait effondré, avec le jubé qu'il soutenait, et aurait endommagé dans sa chute l'autel de Saint-Eloy (patron des couteliers) attenant. Des travaux importants auraient été effectués en 1700, avec en particulier un exhaussement du sol de la nef. Une visite pastorale de 1730 décrit l'église comme en assez bon état à l'exception du pilier du côté sud (côté "épitre), étayé parce qu'il menace ruine. L'église est classée au titre des Monuments historiques sur la liste de 1846. Entre 1860 et 1863, de grands travaux de restauration sont effectués, en particulier sur l'élévation occidentale, totalement remaniée : le grand porche d'origine et ses escaliers sont supprimés, le tombeau à enfeu est déplacé à l'entrée côté nord, le sol est rehaussé ; de grands emmarchements extérieurs sont créés pour rattraper le dénivelé. La découverte de fragments de mosaïques date de cette période de travaux (voir lien web vers le dossier IM63003328).
En 1975, une autre découverte est faite sur la voûte de l'abside, avec la mise au jour d'une peinture murale représentant le Christ bénissant (voir lien web vers le dossier IM63003242).
L"église a fait l'objet d'importante restaurations au début des années 1980 (c'est lors de ces travaux que le maître-autel du milieu du 19e siècle a été détruit).
SI, de nos jours, l'église ouvre sur une parcelle pratiquement plate, le terrain l'entourant présentait à l'origine des pentes assez importantes, qui ont nécessité des travaux d'aménagement à plusieurs reprises au cours des siècles : c'est le cas du cimetière qui jouxtait l'église au nord jusqu'à la Révolution ; c'est aussi ce qui a conduit à la construction du mur de soutènement entre la rue du Palais et l'élévation occidentale de l'église, d'où la création du grand escalier extérieur menant à l'ancienne entrée principale du côté ouest (voir le dossier sur la place Saint-Genès IA63000482).
Cartographe-dessinatrice au service de l'Inventaire général du patrimoine culturel.